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体外诊断试剂 / 个性化用药基因检测相关资料 / 结直肠癌靶向治疗个体化检测—KRAS,NRAS 与BRAF基因突变检测

结直肠癌靶向治疗个体化检测—KRAS,NRAS 与BRAF基因突变检测

Tellgen
2018-05-03 15:38:33  阅读量:21459
来源:玩转文献
 
一、结直肠癌与肿瘤靶向治疗概述
结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)是常见的消化道恶性肿瘤。在我国常见恶性肿瘤死亡中,结直肠癌患者在男性占第五位,女性占第六位。发病多在60~70岁,且男性发病率高于女性。结直肠癌早期诊断不明确,癌细胞转移率高,预后效果差,导致大多数患者发现时多为晚期。传统同病同治的治疗手段忽略了患者的个体差异,往往治疗效果不佳。个体化治疗通过相关基因的检测,可以帮助患者选择合适的靶向药物,提高治疗的针对性,最大程度的延长患者的生存期。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要为抗EGFR(表皮生长因子受体,Epidermal growth factor receptor,EGFR)单抗(西妥昔单抗和帕尼单抗)。多项研究表明,抗EGFR单抗的治疗疗效与RAS(KRAS与NRAS)和BRAF基因型密切相关。
 
二、KRAS、NRAS和BRAF基因型与靶向药物疗效的相关性
1. KRAS与BRAF基因的概述
RAS(KRAS与NRAS)与BRAF基因均为原癌基因,分为野生型和突变型。在正常人群基因组中,RAS与BRAF基因通过EGFR/RAS/RAF/MAPK信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。当RAS与BRAF基因在各种内外诱因的诱导下发生突变时,不受上级EGFR信号的调控,保持该信号通路的持续活化状态,从而使得细胞过度的增殖,血管生成,最后导致肿瘤的发生与转移。
 
2. KRAS、NRAS与BRAF基因型与靶向药物疗效密切相关
靶向药物的治疗有效性受RAS和BRAF基因状态的影响。RAS与BRAF基因突变都会导致EGFR靶向药物无效或者疗效差。有文献报道,在结直肠癌患者中约30%~55%伴有KRAS基因突变,约1%~6%NRAS基因突变。研究表明西妥昔单抗仅对KRAS基因野生型的肿瘤患者有效。美国和欧洲已明确指出KRAS与NRAS基因双重野生型患者可从EGFR抑制剂治疗中获益。进行RAS基因突变检测已经成为结直肠癌患者选择一线治疗方案的关键策略。研究表明部分KRAS基因野生型患者对帕尼单抗单治疗效果不理想,与其下游基因——BRAF的突变有关。BRAF基因在结直肠癌的突变率为8%~14%。通过应用BRAF抑制剂 (索拉非尼和多吉美)患者可恢复对西妥昔单抗或帕尼单抗的敏感性。BRAF基因突变往往是预后不良的指标。美国国家癌症综合治疗联盟(NCCN)2016年结肠癌治疗指南指出,推荐使用抗EGFR单抗进行治疗之前,先对患者进行KRAS、NRAS和BRAF基因突变检测。
 
三、KRAS、NRAS与BRAF基因突变检测的临床意义
(1)联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变,可以筛选出抗EGFR靶向药物治疗有效的结直肠癌患者。只有野生型KRAS、NRAS和BRAF基因的患者建议使用EGFR靶向药物治疗。
(2)联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变,选择合适的靶向药物,进一步实现肿瘤病人的个体化治疗,延长患者生存期。
(3)检测BRAF基因有无突变可判断预后。

 
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