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结直肠癌靶向治疗个体化检测—KRAS，NRAS 与BRAF基因突变检测
结直肠癌靶向治疗个体化检测—KRAS，NRAS 与BRAF基因突变检测
Tellgen
2018-05-03 15:38:33 阅读量:31666
来源：玩转文献一、结直肠癌与肿瘤靶向治疗概述
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是常见的消化道恶性肿瘤。在我国常见恶性肿瘤死亡中，结直肠癌患者在男性占第五位，女性占第六位。发病多在60~70岁，且男性发病率高于女性。结直肠癌早期诊断不明确，癌细胞转移率高,预后效果差，导致大多数患者发现时多为晚期。传统同病同治的治疗手段忽略了患者的个体差异，往往治疗效果不佳。个体化治疗通过相关基因的检测，可以帮助患者选择合适的靶向药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要为抗EGFR(表皮生长因子受体，Epidermal growth factor receptor，EGFR)单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）。多项研究表明，抗EGFR单抗的治疗疗效与RAS(KRAS与NRAS)和BRAF基因型密切相关。
二、KRAS、NRAS和BRAF基因型与靶向药物疗效的相关性
1. KRAS与BRAF基因的概述
RAS(KRAS与NRAS)与BRAF基因均为原癌基因，分为野生型和突变型。在正常人群基因组中，RAS与BRAF基因通过EGFR/RAS/RAF/MAPK信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。当RAS与BRAF基因在各种内外诱因的诱导下发生突变时，不受上级EGFR信号的调控，保持该信号通路的持续活化状态，从而使得细胞过度的增殖，血管生成，最后导致肿瘤的发生与转移。
2. KRAS、NRAS与BRAF基因型与靶向药物疗效密切相关
靶向药物的治疗有效性受RAS和BRAF基因状态的影响。RAS与BRAF基因突变都会导致EGFR靶向药物无效或者疗效差。有文献报道，在结直肠癌患者中约30%～55%伴有KRAS基因突变，约1%～6%NRAS基因突变。研究表明西妥昔单抗仅对KRAS基因野生型的肿瘤患者有效。美国和欧洲已明确指出KRAS与NRAS基因双重野生型患者可从EGFR抑制剂治疗中获益。进行RAS基因突变检测已经成为结直肠癌患者选择一线治疗方案的关键策略。研究表明部分KRAS基因野生型患者对帕尼单抗单治疗效果不理想，与其下游基因——BRAF的突变有关。BRAF基因在结直肠癌的突变率为8%～14％。通过应用BRAF抑制剂 (索拉非尼和多吉美)患者可恢复对西妥昔单抗或帕尼单抗的敏感性。BRAF基因突变往往是预后不良的指标。美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）2016年结肠癌治疗指南指出，推荐使用抗EGFR单抗进行治疗之前，先对患者进行KRAS、NRAS和BRAF基因突变检测。
三、KRAS、NRAS与BRAF基因突变检测的临床意义
（1）联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变，可以筛选出抗EGFR靶向药物治疗有效的结直肠癌患者。只有野生型KRAS、NRAS和BRAF基因的患者建议使用EGFR靶向药物治疗。
（2）联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变，选择合适的靶向药物，进一步实现肿瘤病人的个体化治疗，延长患者生存期。
（3）检测BRAF基因有无突变可判断预后。
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