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【肺癌篇】精准医疗到底精准了啥？看看在肺癌治疗中的进展
肺癌分子特异性差异显著
测序技术的发展为肿瘤发生机制的探索带来了新的契机，研究发现肺癌患者体内可以改变正常蛋白表达的基因突变高达150种，比其他的恶性肿瘤高出30-60倍，这可能是肺癌发生率偏高的原因之一。 目前临床已经完成对肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌（SCLS）样本的全基因组测序，结果收录在美国癌症和肿瘤基因组数据库（TCGA）中。这些测序结果揭示了肺癌患者中的基因突变（突变或拷贝数变化）模式，如图1所示。
图1 不同组织类型肺癌基因突变分子模式
测序结果显示无论哪种类型的肺癌患者，TP53都是突变频率更高的基因（肺腺癌中为46%，小细胞肺癌中为86%），但3种组织类型的基因突变图谱差异显著：肺腺癌中除了TP53以外的另4种高突变频率的基因为KRAS、CDKN2A、MLL3和STK11，鳞癌则为PIK3CA、SOX2、CDKN2A和TP63，而小细胞肺癌则是RB1、EP300、MLL2和SMO。虽然这些突变都可能改变关键蛋白的表达水平或蛋白构象，导致正常生理功能发生改变，从而促进癌症的发生发展（如KARS基因突变后其产物构象发生变化，激活了下游信号通路，诱导癌变发生），但目前临床开发的靶向药物还非常少，只有有限的几种靶向药物，如靶向EGFR的药物如吉非替尼、埃罗替尼及阿法替尼及靶向ALK、ROS1和MET的克里唑替尼等。
肺癌治疗之EGFR靶向治疗
表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌的主要驱动基因，也是目前临床应用比较成熟的靶向治疗基因，该突变在3种肺癌中都能检测到，肺腺癌患者中更高，常见于女性或非吸烟患者。临床采用EGFR抑制剂（吉非替尼和埃罗替尼）治疗肺癌患者的过程中发现EGFR突变与治疗敏感度有关，后续研究证实EGFR突变可作为临床评估EGFR靶向药物疗效的指标。
EGFR基因突变的位点及频率多种多样（如图2），研究发现只有携带EGFR特定突变位点的患者，采用吉非替尼或埃罗替尼进行治疗才能显著延长其无进展生存期。常见的突变位点位于开放阅读框的19号外显子和21号外显子的L858R位点，约占已知肺癌患者EGFR突变的85%。携带这些突变的患者对EGFR抑制剂治疗非常敏感，可选用吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼（二代EGFR抑制剂）进行治疗，疗效显著。此外18号外显子的G719和21号外显子的L861Q突变对EGFR抑制剂也有一定的敏感性，但20号外显子的插入突变患者（占4-10%）对EGFR靶向治疗完全无响应，疗效很差，可能是因为这些插入突变并不能提高药物与靶标的亲和力。
图2 肺癌EGFR突变模式
对于携带特定EGFR突变的肺癌患者，吉非替尼等靶向药物无疑是他们的福音，遗憾的是治疗过程中患者总是不可避免的获得耐药性（产生耐药的中位时间一般为10-13个月）。耐药性产生的机制有很多：1）EGFR的20号外显子二次突变T790M；2）癌基因MET或HER2扩增；3）KRAS基因突变；4）酪氨酸受体激酶（AXL）和胞外信号调节激酶（ERK）的活化；5）转录因子NF-κB或白细胞介素-6受体的活化激活了STAT3通路。其中常见的是EGFR的T790M突变，约一半以上的肺癌患者耐药后都能检测到该突变。 临床为了抵制耐药性的产生，开发了第二代的EGFR抑制剂阿法替尼，与吉非替尼不同的是阿法替尼属于不可逆抑制剂，可同时抑制EGFR家族中2种以上的受体。临床验证实验发现该药对T790M突变患者也有一定疗效。但阿法替尼的副作用更为严重，常伴随腹泻或皮疹等不良反应。另外一种潜在药物为依鲁替尼，是不可逆的BTK抑制剂，也是FDA批准作为套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病治疗药物。近期研究发现该药可诱导EGFR突变的非小细胞肺癌细胞凋亡，包括携带T790M突变的细胞，且该药可与其他靶向药物兼容治疗，因此对于T790M突变的肺癌患者，依鲁替尼也许能成为良好的辅助药物，为T790M突变患者带来更好的治疗效果。肺癌治疗之ALK、ROS1靶向治疗
间变性淋巴激瘤酶（ALK）基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）中另外一种疾病驱动因子，其中微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK的融合是常见的重排模式，在NSCLC患者中发生率约为4-5%，大部分患者有以下特征：年轻、女性、无或仅有少量吸烟史。2007年Soda首次证实EML4-ALK是NSCLC的驱动基因。
图3 ALK融合基因信号通路示意图
ROS1-RET融合基因是新发现的肺腺癌驱动基因，突变频率约为1%。该融合基因是一种独立的肺腺癌分子亚型，很少与ALK-EML4融合基因同时出现在一个肿瘤患者中，可能因为ROS1与ALK两者的蛋白序列一致性超过77%。
目前临床针对ALK和ROS1的靶向药物都是克里唑替尼，该药物也是Met基因的抑制剂。研究发现60%以上ALK-EML4阳性的肺癌患者，采用克里唑替尼进行治疗时可维持病情稳定，效果好的甚至可诱导肿瘤萎缩。这些阳性患者的无进展生存期约为8-10个月（中位时间）。而传统的化疗方法的治疗灵敏度仅为20%，其无进展生存期也只有2-3个月。
此外，临床研究显示克里唑替尼在ROS1突变阳性的肺癌患者中疗效显著，ROS1重排阳性的进展期NSCLC患者对克里唑替尼的治疗敏感度为72%，疗效持续的中位时间为17.6个月，比ALk重排阳性的患者更长（8-10个月）。
NSCLC患者在采用克里唑替尼进行治疗的过程中同样会产生耐药性，这可能是治疗过程中，肿瘤细胞异常激活了其他可选的旁支信号通路，如KIT扩增或者EGFR活化等。患者体内可能同时存在多种耐药机制，这也就意味着联合的靶向治疗可能成为战胜抗药性的重要方法。
基因检测找到受益群体才是靶向治疗的关键
虽然目前已经建立了相应的癌症基因组数据库（TCGA），临床也开发了系列相关的靶向治疗药物（图4），但大多都是基于西方人群的研究，而基因突变在不同人种间差异很大：欧美国家肺腺癌患者中EGFR突变率只有10-17%，但在亚洲地区达到了30%-65%，因此亚洲人群对EGFR靶向治疗敏感度号。相反，KRAS突变在白种肺腺癌患者中检出率为35%-50%，但在中国患者中低于5%。
图4 肺癌相关的靶向治疗药物及其相应通路示意图
此外，不同的肺癌患者之间，由于抽烟状态、性别、生存的环境不同，所患疾病的组织类型存在差异，更重要的是他们的突变模式同样差异显著。因此在对肺癌患者进行靶向治疗之前，必须检测患者的基因突变模式，尤其是EGFR、ALK、ROS1、KRAS等可能影响靶向药物疗效的基因突变，从而筛选出有效的受益人群，给与针对性的治疗，并在治疗过程中定期监测患者突变，关注耐药性产生时间，及时发现并调整治疗方案，为肺癌患者带来更大的生存希望。
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参考文献：
1、Fang B, Mehran R J, Heymach J V, et al. Predictive biomarkers in precision medicine and drug development against lung cancer[J]. Chinese journal of cancer, 2015, 34(1): 1-15.
2、Richer A L, Friel J M, Carson V M, et al. Genomic profiling toward precision medicine in non-small cell lung cancer: getting beyond eGFR[J]. Pharmacogenomics and personalized medicine, 2015, 8: 63.
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