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CA125与HE4联手打造ROMANs指数为女性卵巢保驾护航

Tellgen
2018-10-30 15:42:26  阅读量:6134

 

卵巢癌的死亡率占据女性生殖器恶性肿瘤第一位。根据全国肿瘤登记中心的统计,近年来我国卵巢癌的发病率逐步上升。2008-2010年间卵巢癌的发病率从8.14/10万升至10.13/10万,死亡率也从3.13/10万增至3.34/10万人,卵巢癌早期发病隐匿,常无特异性症状或体征,70%卵巢癌患者初次就诊已到晚期。因此,早期诊断是改善卵巢癌患者预后的关键。

 

临床常用的卵巢癌筛查方法主要包括卵巢癌标志物的血清学检测、经阴超声(TVU)为代表的影像学检查。其中,血清学肿瘤标志物(主要是CA125、HE4)的检测由于简便、快捷且无侵入性,因而在临床上广泛应用。

 

 

 

经典指标——CA125

CA125是一种来源于胚胎发育期体腔上皮的大分子糖蛋白,其在卵巢癌临床诊断中的应用已达30余年,被认为是目前卵巢癌生物标志物检测的“金标准”。临床上当发现盆腔肿块伴CA125升高时,尤其对于绝经后妇女,应考虑卵巢癌可能。Medeiros等[1]的一项系统性回顾显示,CA125对卵巢癌诊断的灵敏度达80%。

 

在治疗反应评价、预后评估及复发监测领域,CA125同样具有较高的应用价值[2]:

 

🔷 在一项2192例上皮性卵巢癌的荟萃分析中,以500 KU/L为界预测满意手术的敏感性为 68.9%,特异性63.2%。Gemer等的研究中,以术前CA125 400 KU/L为界,预测准确性同样达到62%。

 

🔷 大量临床研究证实,CA125反应能良好反映疾病状况和化疗效果,作为疗效评价的独立指标,已被广泛接受 ,并与UICC和WHO标准一同应用于临床 。

 

🔷 一项总结多项GOG临床试验的研究显示 ,卵巢癌治疗前CA125增高1倍 ,疾病进展的危险度增加7%。也有报道在化疗第二/三疗程时,血清CA125未达正常(<35 KU/L)或下降<50%,卵巢癌无进展生存期和总生存期明显缩短。

 

然而CA125作为卵巢检测“金标准”也并不完美,CA125在I期卵巢癌中阳性率很低,仅30%-50%;此外还存在组织特异性差,受绝经状态影响大等缺点。

 

 

 

 

更优性能——HE4

HE4即人附睾蛋白4,发现于人的附睾远端上皮细胞中,属于乳清酸性蛋白家族。相比于CA125,后起之秀HE4的指标性能可能更具优势:

 

ü HE4在早期卵巢癌的检测性能显著优于CA125及其他标志物。Montagnana等[3]研究发现 HE4的释放要比CA125早,其在早期卵巢恶性肿瘤中诊断的敏感度远高于CA125(82.7%/45.9%)。Havrilesky等[4]的研究也有一致的结果,HE4对I/II期卵巢癌的灵敏度达62%-83%,显著高于CA125(45.9%)及其他卵巢癌标志物。

 

✔ HE4的特异性更佳,Schummer等[5]的研究发现HE4 mRNA在卵巢癌组织中高表达,而在癌旁组织中不表达;

 

✔ HE4很少在良性妇科疾病中有显著升高,故能更好的区分良恶性。如Moore等人[6]的研究显示,HE4水平仅在3%的子宫内膜异位症患者有升高,而CA125的阳性率则高达65%。据Moore等[7]的研究结果,HE4诊断卵巢癌的灵敏度显著优于CA125(72.9% vs 43.3%,SPE=95%)及SMRP、HE4等多种卵巢癌标志物。

 

✔ HE4的临床应用面更广,其检测也更方便。不同于CA125,HE4检测不受女性绝经状态的影响,对于绝经前女性其检测可在月经周期的任意阶段进行,甚至不受激素治疗的影响。

 

当然,HE4也并非全能,在部分已确诊卵巢癌(常见于粘蛋白型卵巢癌或生殖细胞型卵巢癌)的患者中,HE4可能并无水平异常;HE4的检测特异性同样未达到100%,HE4在子宫内膜癌中也有较高阳性率[8]。因此,HE4在卵巢癌筛查诊断中的应用依然存在较大的局限性。

 

 

卵巢癌筛查是否有更好的策略呢?

 

 

CA125+HE4——联合检测的意义

CA125与HE4的联合检测,尤其是在两指标基础上算出的风险预测模型(ROMA指数、RMI-II等)或许是更佳的筛查策略。CA125与HE4的表达相互独立,两者在卵巢癌患者中的分布具有显著差异。例如,Wong等人[9]的研究显示,CA125阴性的卵巢癌患者中仍有32%的HE4阳性;Zheng等人[10]发现卵巢癌患者中,66.67%的CA125阴性样本呈HE4阳性,而同时88.0%的CA125阳性样本为HE4阴性。此外有研究认为[11],在子宫内膜样癌组,CA125 的阳性率显著低于HE4,而在粘液性腺癌组,CA125的阳性率则显著高出HE4。因此,两指标可互为补充,从而增大卵巢癌的检出。

 

为了充分应用现有卵巢癌检测指标的准确性,大量学者提出了ROMA的概念。

 

 

ROMA指数是对HE4和CA125采用特定的公式计算得到的值。公式综合了绝经状态参数,同时降低了单一因素所致的假阳性率,因此其诊断灵敏度和特异性相比任一单项的检测均有显著提高。

 

Molina等[12]研究显示,HE4诊断卵巢癌的灵敏度、特异度、AUC值分别为79.3%、98.9%、0.936,CA125的对应值分别为82.9%、70.9%、0.853,而ROMA的相应值为90.1%、87.7%、0.952(如下图)。同时Anton等、Kalapotharakos等及Sandri等的研究均得到了类似的结论。国内的研究结果也多与这些研究结果一致。目前ROMA指数已经被 FDA 批准用于女性盆腔包块的诊断和鉴别诊断。

 

 

CA125、HE4、ROMA指数的灵敏度、特异度及AUC值比较

 

ROMA指数通过将盆腔肿块患者分为罹患卵巢癌的高危和低危人群,为临床上卵巢癌的早发现、早诊治以及提高卵巢癌患者的预后提供了新的路径。

 

 

  结语  

 
 

尽管多年来卵巢癌筛查的技术方法不断发展,但目前没有一种单一筛查的模式可以作为一种理想的筛查方法。近年来陆续新发现了多种卵巢癌相关血清标志物,如SMRP、Opn、CA725、B7-H4等,但均不能达到临床应用要求。因此,CA125与HE4的联合检测以及在此基础上ROMA指数的模型计算仍然是目前简单高效的卵巢癌早期筛查手段之一。

 
 

 

 

透景生命在高端体外诊断检测领域潜心多年,持续专注于产品的研发创新和品质提升。肿瘤标志物系列产品项目齐全,上述卵巢癌两项标志物CA125及HE4均被覆盖。其中全自动流式荧光平台(TESMI)上的肿标检测由于具有多重联检优势,一次检测可出7项结果,检测速度高达840 T/h。化学发光平台的肿瘤标志物检测采用吖啶酯发光,打破进口免疫平台封闭性,开发出可兼容雅培ARCHITECT i2000SR的指标,溯源至雅培,质量过硬。产品热线:400-035-8689。

 

参考文献

 

[1] Medeiros L R, Rosa M I D, Bozzetti M C. Accuracy of CA 125 in the diagnosis of ovarian tumors: A quantitative systematic review[J]. European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology, 2009, 142(2):99-105.

 

[2] 王新宇, 谢幸. CA125在卵巢癌临床实践中的应用现状与挑战[J]. 中华医学杂志, 2012, 92(15):1078-1079.

 

[3] Montagnana M, Lippi G, Ruzzenente O, et al. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass[J]. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 2010, 23(5):331-335.

 

[4] Havrilesky L J, Whitehead C M, Rubatt J M, et al. Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence.[J]. Gynecologic Oncology, 2008, 110(3):374-382.

 

[5] Schummer M, Ng W V, Bumgarner R E, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J]. Gene, 1999, 238(2):375-385.

 

[6] Moore R G, Miller M C, Steinhoff M M, et al. Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2012, 206(4):351.e1-351.e8.

 

[7] Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J]. Gynecologic Oncology, 2008, 108(2):402-408.

 

[8] Kalogera E,Scholler N,Powless C, et al. Correlation of serum HE4 with tumor size and myometrial invasion in endometrial Cancer[J]. Gynecol Oncol,2012,124( 2) : 270-275.

 

[9] Wong YL, Dali AZ, Mohamed RI, Jamal R, Mokhtar NM. Potential molecular signatures in epithelial ovarian cancer by genome wide expression profiling. Asia Pac J Clin Oncol. 2014

 

[10] Zheng L E, Qu J Y, He F. The diagnosis and pathological value of combined detection of HE4 and CA125 for patients with ovarian cancer[J]. Open Medicine, 2016, 11(1):125-132.

 

[11] 陈燕, 林莺莺, 郑瑜宏,等. 血清HE4、CA125和ROMA指数评估卵巢癌风险性的初步评价[J]. 中国免疫学杂志, 2013, 29(2):168-174.

 

[12] Molina R, Escudero J M, Augã© J M, et al. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases[J]. Tumor Biology, 2011, 32(6):1087-1095.

 

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