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EGFR基因突变检测指导靶向药物选择

Tellgen
2018-03-15 14:01:59  阅读量:13965
1、EGFR基因的突变位点
肺癌在全世界范围内发病率和死亡率均高于其他恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。目前,晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里,EGFR基因的突变频率非常高,尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
 
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%,21号外显子的L858R点突变占40-45%,这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变,也就是突变后可以使用某种靶向药物,也有耐药位点,即突变后对某种靶向药物耐药(如T790M突变就是一个耐药位点,而且占了50%左右的突变频率)。
 
2、EGFR的第一代靶向药物
如果发现EGFR存在常见突变位点,也就是19号外显子的非移码缺失,或21号外显子的L858R错义突变,可以考虑使用第一代EGFR靶向药物,也就是吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠)。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明,厄洛替尼生存获益优于吉非替尼,厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率,半衰期和生物利用度,但副作用较其他第一代靶向药物更大。
存在这些基因突变位点并非一定有效,因为也有可能存在其他耐药位点,如下游的KRAS、BRAF等激活突变,以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候,尽量系统地把常见的突变基因都做了,一个是避免不是EGFR突变而存在漏检,第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下,如果存在耐药基因突变,使用靶向药物是获益不大的,反而花费很多药物费用。
 
3、EGFR第一代靶向药物的耐药原因
一般而言,EGFR基因的第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼都有耐药时间。对于如何解决EGFR耐药的问题,关键的还是首先找出来耐药的原因,有针对性的使用治疗措施。耐药的主要原因是产生了T790M突变,该突变概率在60%左右,一般针对该突变位点可以使用奥希替尼(AZD9291)。当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变,其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等,还有部分患者转变为了小细胞肺癌。对于这些耐药情况则需考虑联合用药,或者参加相应的临床试验,寻找机会入组。
 
4、第一代靶向药物耐药原因和应对策略
阿法替尼是第二代EGFR TKI,为不可逆抑制剂,具有EGFR和HER2两个靶点,对于突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。Plos One的一篇研究显示:吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼这四种TKI靶向药物都具有疗效,但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些,副作用也更大。
吴一龙等研究了中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况,发现阿法替尼对于EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好,但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者还不如使用标准化疗获益较大,因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年,谨慎使用阿法替尼,而更应该使用第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291)。
 
奥希替尼是第三代靶向EGFR-TKI,针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。不过已经有患者表现出对该药的耐药,主要的突变位点是EGFR基因上的C797S(见下图)。如果C797S和T790M在不同的染色体上,则称为反式构型,患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制(如特罗凯联合奥希替尼),但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上,也就是顺式构型,建议尽量停止一代和三代的联合,避免给肿瘤施加太大的选择压,后续更加棘手。
 
5、EGFR基因突变位点的检测
综上所述,EGFR基因突变位点的检测是指导非小细胞肺癌患者临床用药的依据。EGFR基因突变位点主要集中在18~21号外显子区域,而目前可覆盖18~21外显子绝大多数突变位点的检测技术有Cobas、ARMS-PCR、NGS技术,技术对比详见下表。
 
技术平台 Cobas ARMS-PCR NGS
厂商代表 Roche(罗氏) Tellgen(透景) Illumina
检测时间 1天 <1天 8-10天
操作 简便 简便 复杂
结果分析 简单 简单 复杂
检测灵敏度 2-3% <1% 0.1%-0.5%
优势 法规批准 法规批准,简便快速 可测未知突变
不足 不可测未知突变 检测时间长,成本高,操作和分析复杂
 
由上表可知,Cobas及ARMS-PCR技术均是基于PCR技术平台对肿瘤基因突变检测,更利于临床易普及,目前这两个技术的产品均已获得药监部门的批准,可合规进行临床应用。与Cobas相比,ARMS-PCR技术的检测灵敏度更胜一筹,且检测时间进一步缩短。

 
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