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CA125糖基化修饰有望突破卵巢癌诊断瓶颈
Tellgen
2018-03-07 15:46:26 阅读量:4848
癌抗原125（CA125）是目前应用广泛的卵巢癌血清标志物。它在卵巢癌术前诊断以及监测随访中具有重要地位。但CA125诊断卵巢癌的特异性较低，给临床决策带来诸多困扰，也使患者承受不必要的精神负担。随着CA125分子结构及糖基化修饰研究的发展，人们发现CA125分子因糖基化修饰不同而存在不同亚型，利用这些CA125亚型的检测有助于提高卵巢癌诊断的特异性。1 CA125临床应用现状
血清CA125的异常升高主要出现在卵巢浆液性腺癌、内膜样腺癌等非黏液性卵巢癌患者。总体上，约82%的卵巢癌患者血清CA125水平升高，而早期卵巢癌患者中仅有约50%伴有血清CA125的升高。临床上，CA125主要用于疑似卵巢癌（盆腔肿块、腹水等）的术前鉴别诊断。此外，血清CA125水平能够很好的反应机体肿瘤负荷，因此，也是卵巢癌治疗后的主要监测随访指标之一。但由于特异性较低，CA125并不适合用于普通人群的卵巢癌筛查。
除了CA125，目前已发现HE4等50余种其他卵巢癌血清标志物。但无论对于早期卵巢癌还是所有各期卵巢癌，CA125仍是敏感性、准确性高的血清标志物。除了单一的血清标志物，人们还尝试联合多个指标，或综合绝经状态、盆腔包块性质等指标以提高诊断准确性。
除了卵巢癌，血清CA125水平在6%左右的子宫内膜异位症、盆腔炎、妊娠等妇产科良性疾病中显著升高，在肝硬化、慢性活动性肝炎、急性心衰、结核病等内科疾病，以及部分胰腺癌、肺癌、肝癌等其他系统癌症患者血清中升高也较明显。无论良性或恶性腹水、胸腔积液患者，其血清CA125水平都会有异常升高。有些结核性腹膜炎患者血清CA125浓度可达4000 U/mL以上。
子宫内膜异位症是除盆腔炎以外，引起血清CA125水平升高的常见的妇科良性疾病。由于子宫内膜异位症在育龄期妇女有高达15%～25%的发病率，并且常表现为附件包块和血清CA125水平升高，因此，对卵巢癌的诊断产生干扰。
CA125在妊娠期妇女血清中有所升高。通常高值出现在孕10～11周，之后逐渐下降。在健康人群中，约有1%的妇女CA125水平高于正常值。在部分健康妇女，月经会引起血清CA125升高，少数可达到300 U/mL。因此，临床评价CA125水平时还需考虑月经周期的影响。
有研究者对一家综合医疗中心的191例血清CA125水平异常升高的妇女进行分析，发现40%是良性疾病，26%为非卵巢恶性肿瘤患者，另外14%为健康妇女或不明原因的CA125升高，而卵巢癌患者只占20%。因此，提高CA125诊断特异性，对于改善卵巢癌术前诊断及人群筛查的准确性具有重要的应用价值。
2 CA125糖链修饰差异使卵巢癌术前诊断更精准
CA125起初由Bast等在1981年发现。他们利用浆液性卵巢癌OVCA433细胞株免疫BALB/c小鼠制备了单克隆抗体OC125，并将它所识别的抗原表位命名为CA125。并且CA125分子主要的两个抗原表位，OC125（group A）和M-11（group B），也位于TRS上。
CA125分子在其N端含有大量的N-糖基化位点。除此之外，整个CA125氨基酸序列都富含丝氨酸和苏氨酸，为O-糖基化提供了丰富的潜在位点。糖基化修饰程度的不同明显影响CA125分子的分子质量。如宫颈黏液中的CA125分子质量可以达到4000 ku，而卵巢组织来源的CA125分子质量只有76 ku。卵巢癌来源CA125分子的O-糖链可以长达14个糖苷；O-糖链主要可以分为两种类型：（1）单或双唾液酸化的1型核心结构。（2）含或不含岩藻糖或唾液酸结构的2型核心结构。胎盘来源的CA125分子中可以观察到1型核心结构和6型核心结构，但未观察到末端N-乙酰葡糖胺。羊水中的CA125分子含有大量1型核心结构。而Tn抗原只存在于卵巢癌来源的CA125，基本不存在于羊水来源的CA125。
蛋白糖基化状态改变在恶性肿瘤中是一种普遍现象。常见的糖基化修饰改变包括N-糖链分支增加，平分型N-糖链增加，O-糖基化障碍表现为T抗原、Tn抗原增加等。利用这些差异，我们可能对肿瘤血清标志物进行进一步分型。
CA125作为浆液性卵巢癌合成、分泌的主要糖蛋白之一，其糖基化修饰必然具有恶性肿瘤所特有的形式。研究发现卵巢癌来源的CA125携带更多的Tn抗原，却只有很低水平的平分型N-糖链修饰。这些差异将有利于提高CA125诊断特异性，改善卵巢癌诊断的准确性。
3 Tn-CA125在卵巢癌术前诊断中的应用
理论上卵巢癌来源的CA125相对于良性疾病来源的CA125携带更多的Tn抗原。徐从剑等的研究结果显示，卵巢癌患者血清中Tn-CA125含量明显高于良性妇科疾病患者（0.52 vs. 0.17）。利用Tn-CA125诊断卵巢癌，其ROC曲线下AUC值可以达到0.86，远高于单纯CA125所得到的0.70。但Tn-CA125只对血清CA125水平＞100 U/mL的患者有价值，当CA125水平较低时，Tn-CA125由于含量过低而无法被检测出。
4 Bisecting-CA125有望用于卵巢癌筛查
平分型N-糖链（Bisecting N-glycan）指N-糖链的核心甘露糖以β1，4-N-乙酰葡糖胺（N-acetylglucosamine，GluNAc）修饰而形成的结构。目前，已在肺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中发现，平分型N-糖链修饰减少与肿瘤高转移性相关。由于Bisecting-CA125在健康妇女中高表达易于被检测，而随着肿瘤恶性程度的升高，其表达下降，因此，这一指标有望成为较为理想的卵巢癌筛查标志物。
综上所述，CA125具有复杂的糖基化修饰形式。利用CA125糖基化修饰在良恶性疾病间的差异，我们有望寻找到更有应用价值的CA125亚型，以提高其诊断特异性，改善卵巢癌术前鉴别诊断的准确性及人群健康筛查的实用性。
来源：中国实用妇科与产科杂志
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