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CA125糖基化修饰有望突破卵巢癌诊断瓶颈

Tellgen
2018-03-07 15:46:26  阅读量:2309
癌抗原125(CA125)是目前应用广泛的卵巢癌血清标志物。它在卵巢癌术前诊断以及监测随访中具有重要地位。但CA125诊断卵巢癌的特异性较低,给临床决策带来诸多困扰,也使患者承受不必要的精神负担。随着CA125分子结构及糖基化修饰研究的发展,人们发现CA125分子因糖基化修饰不同而存在不同亚型,利用这些CA125亚型的检测有助于提高卵巢癌诊断的特异性。

1  CA125临床应用现状

 血清CA125的异常升高主要出现在卵巢浆液性腺癌、内膜样腺癌等非黏液性卵巢癌患者。总体上,约82%的卵巢癌患者血清CA125水平升高,而早期卵巢癌患者中仅有约50%伴有血清CA125的升高。临床上,CA125主要用于疑似卵巢癌(盆腔肿块、腹水等)的术前鉴别诊断。此外,血清CA125水平能够很好的反应机体肿瘤负荷,因此,也是卵巢癌治疗后的主要监测随访指标之一。但由于特异性较低,CA125并不适合用于普通人群的卵巢癌筛查。

除了CA125,目前已发现HE4等50余种其他卵巢癌血清标志物。但无论对于早期卵巢癌还是所有各期卵巢癌,CA125仍是敏感性、准确性高的血清标志物。除了单一的血清标志物,人们还尝试联合多个指标,或综合绝经状态、盆腔包块性质等指标以提高诊断准确性。

除了卵巢癌,血清CA125水平在6%左右的子宫内膜异位症、盆腔炎、妊娠等妇产科良性疾病中显著升高,在肝硬化、慢性活动性肝炎、急性心衰、结核病等内科疾病,以及部分胰腺癌、肺癌、肝癌等其他系统癌症患者血清中升高也较明显。无论良性或恶性腹水、胸腔积液患者,其血清CA125水平都会有异常升高。有些结核性腹膜炎患者血清CA125浓度可达4000 U/mL以上。

子宫内膜异位症是除盆腔炎以外,引起血清CA125水平升高的常见的妇科良性疾病。由于子宫内膜异位症在育龄期妇女有高达15%~25%的发病率,并且常表现为附件包块和血清CA125水平升高,因此,对卵巢癌的诊断产生干扰。

CA125在妊娠期妇女血清中有所升高。通常高值出现在孕10~11周,之后逐渐下降。在健康人群中,约有1%的妇女CA125水平高于正常值。在部分健康妇女,月经会引起血清CA125升高,少数可达到300 U/mL。因此,临床评价CA125水平时还需考虑月经周期的影响。

有研究者对一家综合医疗中心的191例血清CA125水平异常升高的妇女进行分析,发现40%是良性疾病,26%为非卵巢恶性肿瘤患者,另外14%为健康妇女或不明原因的CA125升高,而卵巢癌患者只占20%。因此,提高CA125诊断特异性,对于改善卵巢癌术前诊断及人群筛查的准确性具有重要的应用价值。

2  CA125糖链修饰差异使卵巢癌术前诊断更精准

CA125起初由Bast等在1981年发现。他们利用浆液性卵巢癌OVCA433细胞株免疫BALB/c小鼠制备了单克隆抗体OC125,并将它所识别的抗原表位命名为CA125。并且CA125分子主要的两个抗原表位,OC125(group A)和M-11(group B),也位于TRS上。

CA125分子在其N端含有大量的N-糖基化位点。除此之外,整个CA125氨基酸序列都富含丝氨酸和苏氨酸,为O-糖基化提供了丰富的潜在位点。糖基化修饰程度的不同明显影响CA125分子的分子质量。如宫颈黏液中的CA125分子质量可以达到4000 ku,而卵巢组织来源的CA125分子质量只有76 ku。卵巢癌来源CA125分子的O-糖链可以长达14个糖苷;O-糖链主要可以分为两种类型:(1)单或双唾液酸化的1型核心结构。(2)含或不含岩藻糖或唾液酸结构的2型核心结构。胎盘来源的CA125分子中可以观察到1型核心结构和6型核心结构,但未观察到末端N-乙酰葡糖胺。羊水中的CA125分子含有大量1型核心结构。而Tn抗原只存在于卵巢癌来源的CA125,基本不存在于羊水来源的CA125。

蛋白糖基化状态改变在恶性肿瘤中是一种普遍现象。常见的糖基化修饰改变包括N-糖链分支增加,平分型N-糖链增加,O-糖基化障碍表现为T抗原、Tn抗原增加等。利用这些差异,我们可能对肿瘤血清标志物进行进一步分型。

CA125作为浆液性卵巢癌合成、分泌的主要糖蛋白之一,其糖基化修饰必然具有恶性肿瘤所特有的形式。研究发现卵巢癌来源的CA125携带更多的Tn抗原,却只有很低水平的平分型N-糖链修饰。这些差异将有利于提高CA125诊断特异性,改善卵巢癌诊断的准确性。

3  Tn-CA125在卵巢癌术前诊断中的应用
理论上卵巢癌来源的CA125相对于良性疾病来源的CA125携带更多的Tn抗原。徐从剑等的研究结果显示,卵巢癌患者血清中Tn-CA125含量明显高于良性妇科疾病患者(0.52 vs. 0.17)。利用Tn-CA125诊断卵巢癌,其ROC曲线下AUC值可以达到0.86,远高于单纯CA125所得到的0.70。但Tn-CA125只对血清CA125水平>100 U/mL的患者有价值,当CA125水平较低时,Tn-CA125由于含量过低而无法被检测出。

4  Bisecting-CA125有望用于卵巢癌筛查

平分型N-糖链(Bisecting N-glycan)指N-糖链的核心甘露糖以β1,4-N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine,GluNAc)修饰而形成的结构。目前,已在肺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中发现,平分型N-糖链修饰减少与肿瘤高转移性相关。由于Bisecting-CA125在健康妇女中高表达易于被检测,而随着肿瘤恶性程度的升高,其表达下降,因此,这一指标有望成为较为理想的卵巢癌筛查标志物。

综上所述,CA125具有复杂的糖基化修饰形式。利用CA125糖基化修饰在良恶性疾病间的差异,我们有望寻找到更有应用价值的CA125亚型,以提高其诊断特异性,改善卵巢癌术前鉴别诊断的准确性及人群健康筛查的实用性。

来源:中国实用妇科与产科杂志  
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