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基因是“源”,肺癌诊断需从源头抓起!

Tellgen
2018-07-24 13:53:37  阅读量:885
癌症是正常细胞由于基因突变造成异常增殖所引起的疾病,从本质上说是一种基因病。有约10~15%的癌症是遗传造成的,其中乳腺癌、胃肠道癌症的遗传性因素占重要作用。世界卫生组织指出,40%以上的癌症是可以预防的。从癌症的源头入手,基因检测和筛查是癌症防控的重要手段。
 
DNA甲基化是表观遗传学研究的一个重要方面,DNA修饰以启动子区域CpG岛甲基化最为常见。越来越多证据表明DNA的甲基化修饰与恶性肿瘤的发生密切相关。早在2005年,德国海涅大学的Schmiemann V等在肺癌患者中发现APC、p16(INK4a)及RASSF1A等基因的甲基化状态异常,并首次提出利用甲基化检测进行肺癌早期诊断。随后,由于MS-PCR为代表的检测技术发展,后续的研究陆续发现DAPK 、DLEC1、SHOX2、hMLH1、CADM1、CALCA等基因的甲基化状态与肺癌发生有密切联系。
 
人矮小同源盒基因SHOX2(Short Stature Homobox 2)是同源盒基因家族的一员,位于人3号染色体长臂(3q25.32)上,其在胚胎时期的表达调控与器官发育密切相关。SHOX2基因的甲基化异常与肺癌具有密切关系,Berend Schmidt等[1]对肺癌患者肺泡灌洗液(BALF)中的癌细胞进行重甲基特异性甲基化实验分析,表明SHOX2甲基化能帮助鉴别肺部的良性疾病和恶性肿瘤,其特异性可达95%,敏感性为68%,且SHOX2甲基化对诊断肺鳞癌和小细胞肺癌(SCLC)更敏感,敏感性分别为82%和97%,此外,Dietrich等[2]及Kneip等[3]的研究也都得出了类似的结果,基于SHOX2基因,德国Epigenomics公司开发了第一款肺癌基因甲基化检测试剂盒——Epi proLung。
 
RASSF1A是同样位于3号染色体(3p21.3)上的一种抑癌基因,其同样与肺癌尤其是小细胞肺癌的发生密切相关,Huang等人[4]检索了Pubmed、Web of science、ProQest、Medline等数据库获得15篇文献,对RASSF1A超甲基化与肺癌患病风险进行大数据分析,证实两者之间的显著相关性。平均43.75%的肺癌病人有RASSF1A基因的超甲基化,其中1篇文献[5]中肺癌病人的RASSF1A甲基化检出率达94.44%,4篇文献[5-8]中肺癌RASSF1A甲基化检出率达80%以上。Wang等[9]同样用大数据分析RASSF1A基因甲基化与肺癌预后的关系,结果显示RASSF1A基因的甲基化是肺癌预后差的独立因素。
 
SHOX2与RASSF1A搭配联合检测,任一基因检出甲基化即定义为样本甲基化检测阳性,两基因同时未检出甲基化则定义样本甲基化检出阴性,为可进一步提高诊断的灵敏度和特异性,目前商品化的试剂盒已经上市(Lung-Me,上海透景)。上海交通大学附属胸科医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、郑州大学第一附属医院针对该产品的临床验证实验显示,甲基化检测肺癌的灵敏度和特异性分别达78.5% 和 87.0%。Zhang等人[10]的研究中,灵敏度和特异性分别达81.0%和97.4%,尤其对I期的肺癌患者有极高的检出率,为85.7%;而细胞学对肺癌的敏感度仅68.3%,对I期患者的检出仅46.4%。张毅敏等[11]同样对580例患者的BLAF 样本的SHOX2和RASSF1A基因的甲基化状态进行检测,敏感性和特异性分别是74.3%和87.1%,特异性与细胞学无显著差异,而敏感性显著高于细胞学的44.7%。
 
DNA甲基化与肿瘤的发生密切相关,其在细胞生长、细胞分化、细胞周期控制、DNA修复、血管生成和侵袭,在人类肿瘤发生中发挥重要作用。DNA甲基化检测相比于传统的肿瘤标志物和细胞学检测,都展现出更好的灵敏度。同时在肿瘤的发生发展过程中,由于CpG岛的局部高度甲基化是癌变的“源头”,早于细胞恶性增生,因此甲基化的检测可以更早的用于肿瘤发生的诊断。随着肿瘤遗传学和检测技术的不断发展,肿瘤的早期诊断和治疗必将深入到分子层面,诸如SHOX2+RASSF1A双基因甲基化检测的商品化试剂盒也必将得到越来越多的涌现,助力于更精准的临床检测诊断!
 
参考文献
[1] Schmidt B, Liebenberg V, Dietrich D, et al. SHOX2 DNA methylation is a biomarker for the diagnosis of lung cancer based on bronchial aspirates[J]. Bmc Cancer, 2010, 10(1):600.
[2] Dietrich D, Kneip C, Raji O, et al. Performance evaluation of the DNA methylation biomarker SHOX2 for the, aid in diagnosis of lung cancer based on the analysis of bronchial aspirates.[J]. International Journal of Oncology, 2012, 40(3):825-832.
[3] Kneip C, Schmidt B, Seegebarth A, et al. SHOX2 DNA methylation is a biomarker for the diagnosis of lung cancer in plasma[J]. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2011, 6(10):1632-1638.
[4] Huang Y Z, Wu W, Wu K, et al. Association of RASSF1A promoter methylation with lung cancer risk: a meta-analysis[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(23):10325-10328.
[5] Helmbold P, Lahtz C, Herpel E, et al. Frequent hypermethylation of RASSF1A tumour suppressor gene promoter and presence of Merkel cell polyomavirus in small cell lung cancer.[J]. European Journal of Cancer, 2009, 45(12):2207-2211.
[6] Li W, Deng J, Jiang P, et al. Methylation of the RASSF1A and RARβ genes as a candidate biomarker for lung cancer[J]. Experimental & Therapeutic Medicine, 2012, 3(6):1067.
[7] Li W, Deng J, Tang J X. Combined effects methylation of FHIT, RASSF1A and RARβ genes on non-small cell lung cancer in the Chinese population[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp, 2014, 15(13):5233.
[8] Wang Y, Yu Z, Wang T, et al. Identification of epigenetic aberrant promoter methylation of RASSF1A, in serum DNA and its clinicopathological significance in lung cancer[J]. Lung Cancer, 2007, 56(2):289-294.
[9] Wang J, Wang B, Chen X, et al. The prognostic value of RASSF1A promoter hypermethylation in non-small cell lung carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Carcinogenesis, 2011, 32(3):411-6.
[10] Zhang C, Yu W, Wang L, et al. DNA Methylation Analysis of the SHOX2 and RASSF1A Panel in Bronchoalveolar Lavage Fluid for Lung Cancer Diagnosis[J]. Journal of Cancer, 2017, 8(17):3585-3591.
[11] 张毅敏, 王明丽, 吴杰,等. 肺泡灌洗液中SHOX2和RASSF1A基因甲基化联合检测对肺癌的诊断价值[J]. 肿瘤学杂志, 2016, 22(12):1032-1036.

 
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