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EGFR基因突变检测指导靶向药物选择
EGFR基因突变检测指导靶向药物选择
Tellgen
2018-03-15 14:01:59 阅读量:20348
1、EGFR基因的突变位点肺癌在全世界范围内发病率和死亡率均高于其他恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
2、EGFR的第一代靶向药物
如果发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，半衰期和生物利用度，但副作用较其他第一代靶向药物更大。
存在这些基因突变位点并非一定有效，因为也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，尽量系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
3、EGFR第一代靶向药物的耐药原因
一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼都有耐药时间。对于如何解决EGFR耐药的问题，关键的还是首先找出来耐药的原因，有针对性的使用治疗措施。耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，一般针对该突变位点可以使用奥希替尼（AZD9291）。当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。对于这些耐药情况则需考虑联合用药，或者参加相应的临床试验，寻找机会入组。
4、第一代靶向药物耐药原因和应对策略
阿法替尼是第二代EGFR TKI，为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，对于突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。Plos One的一篇研究显示：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼这四种TKI靶向药物都具有疗效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，副作用也更大。
吴一龙等研究了中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况，发现阿法替尼对于EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者还不如使用标准化疗获益较大，因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年，谨慎使用阿法替尼，而更应该使用第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291）。
奥希替尼是第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。不过已经有患者表现出对该药的耐药，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上，也就是顺式构型，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压，后续更加棘手。
5、EGFR基因突变位点的检测
综上所述，EGFR基因突变位点的检测是指导非小细胞肺癌患者临床用药的依据。EGFR基因突变位点主要集中在18~21号外显子区域，而目前可覆盖18~21外显子绝大多数突变位点的检测技术有Cobas、ARMS-PCR、NGS技术，技术对比详见下表。
| 技术平台 | Cobas | ARMS-PCR | NGS |
| 厂商代表 | Roche（罗氏） | Tellgen（透景） | Illumina |
| 检测时间 | 1天 | ＜1天 | 8-10天 |
| 操作 | 简便 | 简便 | 复杂 |
| 结果分析 | 简单 | 简单 | 复杂 |
| 检测灵敏度 | 2-3% | ＜1% | 0.1%-0.5% |
| 优势 | 法规批准 | 法规批准，简便快速 | 可测未知突变 |
| 不足 | 不可测未知突变 | 检测时间长，成本高，操作和分析复杂 | |
由上表可知，Cobas及ARMS-PCR技术均是基于PCR技术平台对肿瘤基因突变检测，更利于临床易普及，目前这两个技术的产品均已获得药监部门的批准，可合规进行临床应用。与Cobas相比，ARMS-PCR技术的检测灵敏度更胜一筹，且检测时间进一步缩短。
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