地中海贫血基因突变产前筛查分子诊断系列
α地中海贫血3GPCR检测试剂盒（3个位点）
α地中海贫血Cs/Qs基因突变检测膜条（2个位点）
β地中海贫血基因突变检测微点阵膜（18个位点）
地中海贫血有大量靶形红细胞和红细胞碎片
地贫患者（三姐妹）
地中海贫血是由于血红蛋白中的珠蛋白合成减少造成红细胞变小、颜色变淡的一种遗传病，是溶血性贫血中的一大类型。由于最早在意大利、希腊和其他地中海区域的民族及其移民的后裔中发现此病，所以当时叫“地中海贫血”。后来发现除地中海地区之外，其他临接海洋的地区也是本病的高发区，所以又叫“海洋性贫血”。
血红蛋白是珠蛋白和血红素构成，珠蛋白含有四个蛋白质链，构成一个四聚体。根据这4条蛋白链的不同可分为不同的血红蛋白，正常人出生后有三种血红蛋白：（1）血红蛋白A(HbA)，占总量的95%以上，由一对α链和一对β链组成（α2β2）；（2）血红蛋白A2(HbA2) 由一对α链和一对δ链组成（α2δ2），占血红蛋白的2%～3%；（3）胎儿血红蛋白(HbF) 由一对α链和一对γ链组成（α2γ2），出生6个月后含量仅占总量的1%左右。每种蛋白链都是按照各自的基因的遗传信息合成的，当基因结构有缺陷时，使蛋白链合成减少或不能合成、珠蛋白不能合成、就会影响到血红蛋白的合成。
地中海贫血是由于常染色体遗传性缺陷，引起珠蛋白肽链合成障碍，使一种或几种珠蛋白肽链数量不足或完全缺乏，从而造成这种珠蛋白链参与的血红蛋白的合成量减少。各珠蛋白链本身的氨基酸顺序并无异常。α-珠蛋白基因缺失，导致α-珠蛋白减少或缺陷叫α地中海贫血，β-珠蛋白的基因减少或缺陷引起的叫β地中海贫血。
α-珠蛋白主要是基因缺失，致使α-珠蛋白链合成减少，所以α地中海贫血时血红蛋白A、A2和F的相对比例无改变。重型α地中海贫血时，因α链合成不足，β链过多会形成4条β链的四聚体，叫做血红蛋白H。这种血红蛋白供氧能力差，性质不稳，容易在感染或接触氧化剂（如磺胺药）的情况下发生氧化变性。
β地中海贫血一般是β-珠蛋白的基因某个碱基改变，即点突变而不是大的缺失。突变会使得β-珠蛋白合成减少或缺失。由于β链减少，α链和δ链则相对增多，表现为HbA2
达到4%-8%（轻型），HbF达到10%（中间型），HbF达到30%-90%，而HbA低于40%或为0%（重型）。由于α链过多而沉积，会导致红细胞膜的损害，最后造成红细胞破裂溶血。
地中海、中东、阿拉伯、印度、东南亚地区β地中海贫血发病率最高；东南亚，包括我国南方是α地中海贫血的高发区。我国广东、广西、四川、台湾诸省α和β地中海贫血都较常见，长江以南省市如浙江、福建、江苏、上海、贵州、江西、湖北等都有散在病例报道。由于遗传缺陷不同，本病表现轻重程度非常不同，有在胎儿及婴幼儿即因极重的溶血性贫血致死的，也有虽有血红蛋白异常而一生无任何临床症状的。由于是基因缺陷导致的遗传性疾病，临床上没有好的药物治疗方法，主要是给予输血，预防感染，必要时作脾切除。近年来以同种骨髓移植治疗重型β地中海贫血，效果较好，约70%接受骨髓移植的患者情况良好。临床表现
地中海贫血基因型和表现型均多样化，差异很大。临床上常根据症状及体征的轻重分为轻型、中间型和重型；而基因型又可分为纯合子和杂合子型。一般重型肯定为纯合子，轻型肯定为杂合子，而中间型则包含着许多遗传基础不同的疾病，包括较轻的纯合子及较重的杂合子β地中海贫血、血红蛋白H病及α与β地中海贫血杂合子等。
（1）纯合子地中海贫血
婴儿期（生后6～9月）发病，进行性贫血，面色苍白，黄疸，消瘦，腹部逐渐隆起，肝、脾进行性肿大。因为发育迟缓可形成特殊外观：头大，额、顶、枕骨隆起，两颊突出，鼻梁低平，两眼距离增宽。骨骼改变遍及全身，主要由于骨髓长期显著增生，使骨髓腔变宽，骨皮质变薄。多数患者于幼年即死亡，死亡原因多为感染、晚期血色病所致脏器损害。如能存活在性发育期，常因发育障碍而无第二性征，其他内分泌功能障碍亦较常见。患者常因脾肿大、脾功能亢进而有白细胞、血小板减少，出现各种感染及出血症状。
（2）杂合子地中海贫血
多数患者无症状，少数患者常感乏力，可有轻度贫血，脾肿大。生长发育正常，无骨骼改变，一般在家族调查或普查时发现。低色素贫血。血片中可见到靶形细胞，红细胞渗透脆性减低，嗜碱性点彩细胞增多，HbA2轻度增高。骨髓红系细胞增生轻度增多，铁染色显示铁粒幼细胞增多。
（3）中间型地中海贫血
中间型地中海贫血包含着许多种遗传基础不同的患者。贫血程度不一，脾轻度至中度肿大，骨髓可有轻度改变。这种病人常需长期输血来维持生命。性发育较迟但仍能成熟，多数患者可存活至成年。
（4）血红蛋白H病（α+地中海贫血）
多数患者在1岁左右开始出现症状，主要表现为血红蛋白H逐渐增多，轻中度慢性贫血，可间歇发作轻度黄疸，约2/3患者有肝脾肿大。因感染或其他原因可加重贫血，一般无发育障碍，骨骼改变极轻。常见并发胆石症。
（5）血红蛋白Bart's胎儿水肿综合征（α地中海贫血）
妊娠30～40周时，胎儿死亡流产或早产后死亡。胎儿全身水肿、苍白，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包亦常有积液，心脏扩大，有轻度黄疸。胎盘大而易碎。血片中红细胞低色素、大小不匀、异形等改变显著，靶形细胞和有核细胞很多。网织红细胞显著增多。骨髓红系细胞增生显著增多，含铁血黄素沉着明显，髓外造血显著。
（6）静止型α地中海贫血和标准型α地中海贫血静止型
α地中海贫血是α+与正常α基因杂合子，患者无任何临床症状。标准型α地中海贫血是α。基因与正常α基因纯合子，患者亦无任何临床症状。但有轻微血细胞形态等改变。
诊断要点
一、出生后不久开始进行性贫血(轻型可无贫血)，溶血严重时出现黄疸，颅面骨呈特殊面容(头大、眉距增宽、鼻梁低平、颧骨突出)及肝脾肿大。
二、常有家族史。
三、实验室检查
1 呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不均，可见异形，靶形红细胞(可有0-66％)，网织红细胞增多。
2 红细胞渗透脆性降低。
3 血红蛋白分析 重型和中间型β地中海贫血患者的HbF含量明显增高，抗碱血红蛋白可在40％以上。轻型β地中海贫血患儿的HbA2含量增高。HbH病或Barts胎儿水肿综合征患儿其HbH与Hb Bart’s的含量分别增高。
四、x线检者婴幼儿掌骨、指骨骨髓腔增宽，长骨皮质变薄，以后可见颅骨骨板变薄、颅板间有放射状骨刺。
地中海贫血应如何防治
（1）产前诊断与基因治疗
地中海贫血是一类常染色体遗传性疾患。防治这类遗传性疾病有两条途径，一条是给予地中海贫血家庭正确的遗传咨询，利用各种分子水平的DNA分析基因诊断方法进行产前诊断及治疗性人工流产，指导地中海贫血家庭的生育，从根本上控制与消灭地中海贫血基因的传播与扩散。另一条途径是寻找对现存地中海贫血患者的有效治疗方法。世界上已有人开始对血红蛋白病与地中海贫血的探索性基因治疗，如对β地中海贫血的无义突变（此突变是一种点突变，一个核苷酸的改变把由三个核苷酸组成的一个遗传信号变为终止信号，使生成的mRNA链变短），利用人工诱发tRNA基因突变使其转录出来的tRNA既能识别终止密码，又能携带特定的氨基酸，从而可把原来的氨基酸放在因突变造成的错误终止信号位置上，恢复完整的β链合成；有报道用5-氮杂胞苷（5-azacytidine）治疗β地中海贫血获初步成功。这是因为已经发现凡不表达的基因均被甲基化，而5-氮杂胞苷有去甲基化及分化诱导作用，可去除γ-珠蛋白基因的抑制，而合成大量γ-珠蛋白链，以γ-珠蛋白链代偿β链的缺乏而形成血红蛋白F，从而纠正贫血。
（2）异体骨髓移植（造血干细胞移植）
国内骨髓移植技术，设备已成熟，可用于治疗本病。
（3）试用5-氮杂胞苷、羟基脲等治疗β地中海贫血与血红蛋白s病，均可不同程度地使血红蛋白F与血红蛋白水平提高。此外，实验发现马利兰可使恒河猴的血红蛋白F合成增加。因此，治疗β地中海贫血，可用马利兰口服每日每公斤体重0.15～0.25毫克，连续20天为1疗程。用药后50天，血红蛋白开始上升，脾脏肿大减轻。虽然同时有白细胞与血小板下降，但均在正常范围内，骨髓无抑制。病情均不同程度改善。
（4）对症治疗
对症治疗目的是使有症状患者能尽量接近正常的生活，延迟血色病的发生，防治感染等。对贫血轻或无症状的杂合子β地中海贫血，病情稳定的血红蛋白H病及静止型、标准型α地中海贫血，均不需要治疗。
①输血
提倡“高输血疗法”，使患者血红蛋白保持在正常水平，可防治因组织缺氧所致的一系列病理改变，如骨骼改变、发育迟缓等，但血色病迟早总会发生。因需长期输血，最好输用洗涤红细胞以避免因HLA不合的输血反应。
②铁螯合剂
应用铁螯合剂加速体内铁的排泄，以减轻由于长期大量输血引起的铁负荷过重，推迟血色病的发生和减轻血色病症状。去铁胺0.5～1.0克，肌肉注射，每日1次，初剂0.5克；或1.0～2.0克，静脉滴注，比肌肉注射疗效要好。用药同时给维生素C150～250毫克，可增加铁的排泄。但维生素C剂量的再增加并不能再增加铁的排泄，因此维生素C剂量每日不宜超过500毫克，同时在去铁胺治疗前1～2周给维生素C，以免同时使用而致心功能受损。本药副作用小，偶有过敏者，孕妇禁用。
③脾切除
对有巨脾压迫腹腔脏器，行动不便者；有脾功能亢进，白细胞、血小板减少者，可行脾切除术。
流式荧光试剂